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原标题：老药新用！雷帕霉素有望成为红斑狼疮潜在有效治疗药物

图说：仁济医院与上海巴斯德所联合发现狼疮特异性B细胞干预新靶点 来源/采访对象供图

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科主任医师鲍春德团队与上海巴斯德所研究员张晓明团队，联合发表了名为“狼疮相关非典型记忆B细胞内mTORC1通路高度活化且存在功能失调”的研究成果。研究发现，系统性红斑狼疮（SLE）患者体内存在高比例的非典型记忆性B细胞(Atypical memory B cells, AtMs)，与狼疮的疾病活动密切相关，提示雷帕霉素可能是SLE新的潜在的有效治疗药物。

众所周知，人体的免疫系统担负着免疫防御、免疫视和免疫调控等作用，其中正确识别“自我”和“非我”，是免疫系统发挥正常功能的关键特征。如果免疫调节功能紊乱，机体针对“自身”的成分产生异常的免疫反应和炎症，就会患上自身免疫性疾病。

据鲍春德介绍，上世纪80年代，仁济医院陈顺乐教授在上海纺织女工中的调查发现，系统性红斑狼疮发病率大约是10万分之70。系统性红斑狼疮（SLE）常发生在育龄期女性，患者体内存在多种自身抗体，临床上表现为多系统多器官受累，如果治疗不及时可发生肾脏、神经系统、心肺、血液系统等全身各个脏器的功能衰竭，严重的甚至造成患者死亡。

SLE病因复杂，具体发病机制尚未明确，导致目前临床上治疗手段有限。来源于哺乳动物骨髓的B淋巴细胞是一类重要的免疫细胞，疾病条件下可以产生自身抗体，在SLE发生发展中发挥了非常重要的作用。针对B细胞的靶向药物可用于SLE的治疗，然而，不加区分的全面清除B细胞也可能带来严重的副作用。因此，为了更精准的治疗，寻找B细胞中与疾病相关的特定亚群，并研究它们的功能和致病作用极为重要。

鲍春德团队联合张晓明课题组利用复杂流式细胞技术和多色免疫组化技术，发现新发未治疗的SLE患者外周血中存在一群非典型记忆性B细胞（即：AtMs)比例上升的现象。这群细胞具有独特的细胞表型、分子和功能特征，与SLE疾病活动高度正相关，并在狼疮肾炎患者肾组织中高度浸润，提示AtMs是一群具有致病特征的狼疮特异性B细胞。应用高通量测序技术进行深入研究后发现，AtMs中存在雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路高度活化。

雷帕霉素(Rapamycin)是智利复活节岛土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的代谢物，是mTORC1特异性抑制剂，目前在临床上主要用于器官移植后的抗排斥反应。既往研究发现：对一些传统治疗效果不佳的活动性SLE患者，雷帕霉素可通过影响外周血中T细胞不同亚群的比例，降低患者疾病活动度，改善疾病病情。本研究发现，应用mTORC1抑制剂雷帕霉素可有效阻断AtMs生成，并可有效抑制AtMs分化形成浆细胞和分泌自身抗体，表明阻断mTORC1通路是有效清除体内致病性B细胞AtMs的重要可行策略，进一步提示雷帕霉素可能是SLE新的潜在的有效治疗药物。

通讯员 叶佳琪 袁蕙芸 新民晚报记者 左妍

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以下是的一些我们精选的世界首例！北大教授以基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病

新京报快讯 据北京大学微信公众号消息，近日，北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作，在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了题为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究论文，标志着世界首例通过基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者的案例由我国科学家完成了！

邓宏魁课题组对运用基因编辑技术治疗白血病、艾滋病等血液系统相关疾病的临床治疗持审慎乐观态度。未来的研究领域将着重于基因编辑效率和临床应用安全。

对免疫系统“精确制导”的HIV

自二十世纪八十年代以来，艾滋病造成了重大的公共卫生问题和社会问题。这是一种让人谈之色变的病型传染病，艾滋病通过破坏T细胞，能削弱机体抗感染和癌症的防御功能，患者多死于严重感染和癌症。

艾滋病之所以成为人类健康的“杀手”，是因为HIV病会识别并摧毁人体T细胞。而病是怎么“认出”T细胞的呢？不是因为它“看得到”，而是由于T细胞表面“特异性受体”的存在。

1996年，艾滋病研究领域取得了里程碑式进展：HIV病入侵T细胞的主要共受体CCR5被发现（邓宏魁教授是主要发现者之一）。艾滋病病表面的某种蛋白会与CD4阳性T细胞表面的受体结合，在CCR5的帮助下，实现对免疫系统的破坏。

“柏林病人”和“伦敦病人”的提示

那么，如果少了CCR5的帮助，是不是就能阻止HIV的肆虐呢？事实正是如此。随后的研究发现，CCR5-Δ32纯合突变的CD4阳性T细胞具有抵御HIV感染的能力。这一基因突变后，免疫细胞表面的CCR5受体就会发生变化，艾滋病病表面的某种蛋白与CD4阳性T细胞表面的受体结合就无法照常进行了。

2007年，患有白血病合并艾滋病的“柏林病人”在接受具有CCR5-Δ32突变的造血干细胞移植后，实现了“功能性治愈”。这位名叫蒂莫西·布朗的病人同时患有艾滋病和白血病，2007年他在柏林接受放射疗法和造血干细胞移植，具有CCR5-Δ32突变的造血干细胞在成功移植后能在体内分化为具有CCR5-Δ32突变的T细胞，因此这种治疗方法不仅能治愈白血病，同时也治愈了艾滋病；2019年，“伦敦病人”案例的证明此前“柏林病人”并非个例。因此，通过基因编辑敲除成体造血干细胞上CCR5基因，再将编辑后的细胞移植到艾滋病患者体内有可能成为“功能性治愈”艾滋病的新策略。

基因编辑：治疗新策略

适合“干细胞移植疗法”的细胞要从哪里来呢？即使CCR5-Δ32突变率较高的高加索人种中，其纯合概率也仅有1%，十分稀有。因此研究人员想到，能不能人工“创造”出这样的“突变”，然后移植给患者呢？

当然可以！这也正是邓宏魁教授课题组采取的方案。在成体造血干细胞上敲除CCR5基因，结合已经在临床上成熟应用的造血干细胞移植技术将编辑后的细胞移植给患者。造血干细胞在患者体内增殖、分化，最终可以形成能够抵御HIV病感染的免疫细胞。更重要的是，该策略编辑成体细胞，不会遗传给后代，不存在伦理问题，是理想的治疗策略！

CRISPR：基因编辑的“剪刀”

CRISPR是原核生物（比如细菌）基因组内的一段重复序列，该类基因组中含有曾经攻击过该细菌的病的基因片段。它是怎么成为“剪刀”的呢？这还要从它的作用说起。

病在攻击目标细胞时，会把自身DNA整合到宿主细胞中。面对此等“不速之客”，细菌会利用各种方法“清理门户”，CRISPR/Cas9系统就是其中的一种。这是一种存在于细菌当中的后天免疫机制，它能识认出外来DNA并加以记录。以后，如果有相同的病再次“来犯”，这种机制就能立刻将其识别，并摧毁其DNA，防止自身沦为“病工厂”。

自然环境中的CRISPR机制可以清除外来的DNA片段，是细菌保护自身的“利剑”；而在研究人员手中，它就成为了基因编辑的“剪刀”。2017年，邓宏魁课题组建立了利用CRISPR/Cas9进行人造血干细胞基因编辑的技术体系。利用这种比传统的基因编辑组技术更易用、成本更低的技术，他们完成了人成体造血干细胞上CCR5基因的敲除。

除了精准的“剪刀”之外，课题组还有“额外技能包”：通过缩短Cas9在细胞内的持续时间、引入配对gRNA等策略，他们实现了极低的脱靶效率，做到了高效的基因编辑；而通过非病转染的方式将Cas9-gRNA核糖核蛋白复合体递送进细胞，还规避了外源DNA的引入，使得治疗结果更加放心可靠。

临床治疗的曙光

2017年，邓宏魁课题组优化此技术体系，致力于该技术的临床应用。通过原解放军第307医院伦理委员会审批后，该研究组在ClinicalTrials.gov网站上进行了临床研究注册(NCT03164135)。

2017至2019年9月，研究组展开临床实验，采集白血病合并艾滋病患者动员后的外周血，从中获得CD34阳性的造血干细胞并对其进行基因编辑，然后与阴性细胞共同回输到患者体内。移植前结果表明：CD34+细胞上的CCR5基因敲除效率达到了17.8%。移植后，患者的白血病得到缓解！

随后为期19个月的临床观察发现：对该患者短暂停止服用抗HIV病药物，CD4细胞中的CCR5基因编辑效率有明显上升，证明了CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力。重要的是，基因编辑效果在血液细胞中始终稳定存在，未发现基因编辑造成的脱靶及其他副作用！

这项长达多年的工作已经初步证明了基因编辑造血干细胞在临床应用中的可行性与安全性，势必将促进和推动该技术的临床应用。

除了艾滋病和白血病，其他血液系统相关疾病，如β地中海贫血等，均有希望利用以CRISPR为代表的基因编辑技术看到临床治疗的曙光！

关于该项研究的未来，邓宏魁教授表示，要通过各种方法优化基因编辑造血干细胞移植方案，以降低脱靶率，实现100%的敲除效率。

编辑 杨利

来源：北京大学微信公众号

原标题：世界首例！北大教授以基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病